Synthesis and Characterization of Novel Ruthenium-Hydroxamate Complexes  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
76142
Type K
Principal investigator Buglyó, Péter
Title in Hungarian Synthesis and Characterization of Novel Ruthenium-Hydroxamate Complexes
Title in English Synthesis and Characterization of Novel Ruthenium-Hydroxamate Complexes
Keywords in Hungarian ruthenium, hydroxamate, synthesis, anticancer
Keywords in English ruthenium, hydroxamate, synthesis, anticancer
Discipline
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Physical chemistry
Panel Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent Department of Inorganic and Analytical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Farkas, Etelka
Starting date 2009-01-01
Closing date 2013-12-31
Funding (in million HUF) 11.764
FTE (full time equivalent) 5.20
state closed project
Summary in Hungarian
Az utóbbi években számos, főleg N-donor ligandumú ruténium(II)/(III)-komplexet állítottak elő és tesztelték rákellenes hatásukat, ugyanakkor O-donor ligandumat tartalmazó vegyületekre csak nagyon kevés példa ismert, míg Ru-hidroxamát kölcsönhatásra vonatkozóan alig található eredmény az irodalomban.
A hidroxámsavak kiemelkedő biológiai jelentőségű vegyületek (enziminhibíció, vas(III) szállítás/tárolás sziderofórokban) és ez szorosan összefügg erős fémion-megkötő képességükkel. Egyes monohidroxámsavak a hiszton deacetiláz enzim gátlásával ígéretes (III klinikai fázis) rákellenes hatást mutatnak.
A rákellenes hatását a DNS-hez való kötődésével kifejtő fémion és a hiszton deacetiláz inhibítor hatású hidroxamát ligandum ugyanazon molekulában való kombinálása új, biológiailag aktív vegyületeket eredményezhet. A Ru-hidroxamát kölcsönhatás mind teljesebb megismerése és alapvető összefüggéseinek tisztázása, a fémion-ligandum kölcsönhatás erősségét befolyásoló tényezők feltérképezése döntő jelentősségű lehet a legígéretesebb és leghatékonyabb biológiai aktivitású Ru-hidroxamát komplexek kifejlesztésében. Ehhez a területhez a debreceni laboratóriumban meglevő szellemi és infrastruktúrális bázison értékes hozzájárulás történhet.
Kutatási terveink így az alábbiakban foglalhatók össze:
„Félszendvics” Ru(II)-hidroxamátok előállítása és vizsgálata [(hexahapto-arén)Ru(II)X2]2 típusú prekurzorok és hidroxámsavak reakciójával. A különböző szubsztituált arének sztérikus hatásának vizsgálata. A felhasznált hidroxámsavak N-szubsztituenseinek változtatásával (H illetve alifás, aromás) a Ru-hidroxamát kölcsönhatás erősségét befolyásoló legfontosabb tényezők feltérképezése. A biológiai szempontból fontos halogenidion – vízcsere kinetikai illetve a koordinálódott vízmolekula deprotonálódásának egyensúlyi vizsgálata.
A természetes sziderofórok képviselőjeként egy természetes trihidroxámsav, a dezferrioxamin B, és szerkezeti modell dihidroxámsavai valamint amino-, peptidhidroxámsavak ruténium komplexeinek előállítása és karakterizálása. Nem fémorganikus Ru-prekurzorok alkalmazhatóságának a tanulmányozása.
Az előállított vegyületek röngenszerkezet vizsgálata és regisztrált nemzetközi együttműködés keretében azok biológiai tesztje. Analóg ozmium komplexek vizsgálata.
Summary
Several ruthenium(II/III) complexes have been synthesized and their anticancer activity tested. Compounds with O-donor ligands, however, are rather scarce; for ruthenium-hydroxamate interactions the number of examples is even less in the literature. Hydroxamic acids are important class of ligands with high biological activity (enzyme inhibition, uptake/transport/storage of iron in microorganisms). These features are strongly connected to their powerful metal-chelating capability. Some hydroxamic acids exhibit histone deacetylase activity and are therefore promising anticancer agents being in phase III clinical trials. Combination of Ru acting by the binding to the DNA and hydroxamates with histone deacetylase activity may result in novel complexes with remarkable biological features. In order to discover this field, however, the exploration of the connections relating to the strength of the Ru-hydroxamate interactions is necessary. The Debrecen laboratory may give a valuable contribution to this field on the basis of the existing knowledge and infrastructure.
The aim of this research proposal can be summarised as follows:
Synthesis and characterisation of half-sandwich Ru(II)-hydroxamates obtained with the reaction of [(hexahapto-arene)Ru(II)Cl2]2 precursors and hydroxamic acids. Study of the steric effect of the different arenes and that of the substituents (H vs. R or Ar) at the hydroxamate-N on the metal-hydroxamate interaction. Kinetic investigation of the halide ion-water exchange in the coordination sphere of the hydroxamate complexes and determination of the acid dissociation constant of the coordinated water. Synthesis and characterisation of Ru complexes of desferrioxamine B, a linear, naturally occouring trihydroxamic acid, its model dihydroxamic acid analogues and amino acid or peptide hydroxamates. Reactions with non-organometallic Ru precursors. X-ray study and biological test of complexes. Study of the osmium analogues.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Potenciálisan rákellenes hatású (O,O) donor hidroxámsavak és félszendvics szerkezetű platinafémionok kölcsönhatásával bioaktív komplexek képződését vizsgáltuk szilárd és oldatfázisban. Igazoltuk, hogy erősen koordinálódó egyfogú ligandumokkal (X) egymagvú [M(O,O)X] szerkezetű, míg gyengén koordinálódó egyfogú ligandumok jelenlétében kétmagvú [M2(O,O)2] összetételű stabil komplexek képződnek, utóbbiakban a hidroxamát-O hídligandumként kapcsol össze két fémiont. Kimutattuk, hogy az [(eta6-arén)M(II)] (M = Ru, Os) ionbeli M fém és aromás ligandum (benzol, toluol, p-cimol, triizopropilbenzol) minősége is befolyásolja a képződő részecskék szerkezetét és stabilitását. Feltérképeztük [(eta6-arén)M(II)] ionok hidrolízisét 0,20M KNO3 és KCl ionerősség mellett és komplexeik biotranszformációjának modellezésére részletesen megvizsgáltuk (O,O) donor szérumkomponensekkel és biokelátor ligandumokkal való kölcsönhatásukat. Kimutattuk, hogy a nagy bázicitású O-donor ligandumok stabil komplexeket képeznek az [(eta6-arén)M(II)] ionokkal, meggátolva hidrolízisüket fiziológiás pH-n. Igazoltuk, hogy tridentát koordinációra képes bioligandumok esetén az alkoholos OH deprotonálódásával stabil, (COO-,COO-,O-) (citrát) vagy (COO-,NH2,O-) (izoszerin) kötésmódú részecskék képződnek széles pH-tartományban. Eredményeink hozzájárulnak a potenciálisan rákellenes hatású félszendvics típusú platinafém komplexek szervezetbeli átalakulási folyamatainak jobb megértéséhez.
Results in English
The interaction between (O,O) donor hydroxamic acids and half-sandwich type platinum metal cations both with potential anticancer activity has been studied in solution and in the solid state. According to the results in the presence of moderately coordinating monodentate ligands (X), mixed ligand hydroxamates with [M(O,O)X] structure while in the absence of X, dinuclear [M2(O,O)2] complexes, in which the two metal cores are linked by a hydroxamate O, are formed. We have demonstrated that in [(eta6-arene)M(II)] (M = Ru, Os) cations both of the M and the arene ligand (benzene, toluene, p-cymene, triisopropylbenzene) influence the structure and the stability of the species formed. We have studied in detail the hydrolysis of these cations in 0.20M KNO3 or KCl medium and their interaction with various (O,O) donor serum components or biochelators. It was found that with high basicity O donors stable complexes can be detected in solution suppressing the hydrolysis of the metal ions at physiological pH. Furthermore, with bioligands capable of tridentate coordination, metal ion assisted deprotonation of the alcoholic-OH group results in the formation of stable (COO-,COO-,O-) (citrate) or (COO-,NH2,O-) (isoserine) joined chelated complexes present over a wide pH-range. Our results provide valuable information for the development of half-sandwich metal complexes with potential anticancer activity or for a better understanding of their biotransformation reactions in living systems.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=76142
Decision
Yes





 

List of publications

  
L. Bíró, D. Hüse, J. Patalenszki, A. C. Bényei, P. Buglyó: Interaction between [M(6-p-cym)(H2O)3]2+ (M = Ru, Os) Cations and Hydroxy-carboxylates or their Sulphur Analogues, 1st International Symposium on Functional Metal Complexes that Bind to Biomolecules, 2nd Whole Action Meeting COST Action CM1105, 9-10th September 2013, Barcelona, Spain,, 2013
L. Bíró, E. Farkas, P. Buglyó: [Ru(6-p-cym)(H2O)3]2+ Binding Capabilities of (O,O) Donor Ligands with Biological Importance in Aqueous Solution, XI. International Symposium on Inorganic Biochemistry, September 4-8, 2010, Kudowa Zdroj, Poland, Abstr. Book p. 49., 2010
A. Cs. Bényei, G. Paragh, , N. Balázs, A. Godó, Zs. T. Nagy and P. Buglyó: Supramolecular Architecture of Novel Hydroxamato Complexes of Os(II) and Ru(II), 26th European Crystallographic Meeting, 2010, Darmstadt, Germany, Abstr. Book p.25, 2010
P. Buglyó, L. Bíró, E. Farkas: Interaction between [Ru(6-p-cym)(H2O)3]2+ and (O,O) Donor Ligands of Biological Importance in Aqueous Solution, 5th International Symposium on Bioorganometallic Chemistry, July 5-9 2010, Bochum, Germany, Abstr. Book p. 77, 2010
P. Buglyó, L. Bíró and E. Farkas: Solution Behaviour of [Ru(6-p-cym)(H2O)3]2+ toward (O,O) Donor Ligands of Biological Importance, EUROBIC10 and COST D39 WG Meeting, June 22-26, 2010, Thessaloniki, Greece, Book, p. 8., 2010
Buglyó P.: Új, félszendvics ruténium(II) komplexek: szilárd fázisú és oldategyensúlyi vizsgálatok, MTA Komplexkémiai Munkabizottságának Ülése, XLV. Komplexkémiai Kollokvium, Mátraháza, Hungary, 2010, Abstr. Book p.25, 2010
L. Bíró, E. Farkas and P. Buglyó: Hydrolytic behaviour and chloride ion binding capability of [Ru(η6-p-cym)(H2O)3]2+ – A solution equilibrium study, Dalton Trans., 41, 285-291, 2012
D. M. Griffith, L. Bíró, J. A. Platts, H. Müller-Bunz, E. Farkas, and P. Buglyó: Synthesis and solution behaviour of stable mono-, di and trinuclear Pd(II) complexes of 2,5-pyridinedihydroxamic acid; X-ray crystal structure of a novel Pd(II) hydroxama, Inorg. Chim. Acta, 380, 291-300, 2012
A. J. Godó, A. Cs. Bényei, B. Duff, D. A. Egan and P. Buglyó: Synthesis and X-ray diffraction structures of novel half-sandwich Os(II)- and Ru(II)-hydroxamate complexes, RSC Advances, 2, 1486–1495, 2012
Buglyó P.: Új, félszendvics ruténium(II)-komplexek: szilárd fázisú és oldategyensúlyi vizsgálatok, Magyar Kémikusok Lapja, 66, 37-39, 2011
D. M. Griffith, B. Szőcs, T. Keogh, K. Y. Suponitsky, E. Farkas, P. Buglyó and C. J. Marmion: Suberoylanilide hydroxamic acid, a potent histone deacetylase inhibitor; its X-ray crystal structure and solid state and solution studies of its Zn(II), Ni(II), Cu(II) an, J. Inorg. Biochem., 105, 763-769, 2011
Bíró L., Godó A., Farkas E. és Buglyó P.: Fémorganikus ruténium(II) és ozmium(II) vegyületek hidroxámsavakkal való kölcsönhatásának vizsgálata, MKE – I. Nemzeti Konferencia 2011, 2011 május 22-25. Sopron, Abstr. Book p. 55., 2011
P. Buglyó, L. Bíró, A. J. Godó and E. Farkas: Novel half-sandwich Ru(II)- and Os(II)-hydroxamate complexes: studies in the solid state and in aqueous solution, COST D39 „Metallo-Drug Design and Action” Final Whole Action Meeting, Dublin, Ireland, 5-6 July, 2011, Abstr. Book p. 52., 2011
P. Buglyó, L. Bíró, A. J. Godó, E. Farkas and A. Bényei: Novel half-sandwich Os(II)- and Ru(II)-hydroxamate complexes: Synthesis, solid state characterization and solution studies, ICBIC15, August 6-12, 2011, Vancouver, Canada, http://icbic15.ubcconferences.com/files/Bioorganometallic_Chemistry_Abstracts.pdf, p. 3, 2011
L. Bíró, R. Nagy, Zs. Bihari, E. Farkas and P. Buglyó: Hydrolytic Behaviour and Chloride Ion Binding Strengths of [Ru(6-arene)(H2O)3]2+ Cations, 4th European Conference on Chemistry Life Sciences (4ECCLS), Budapest, Hungary, August 31-September 3, 2011, Abstr. Book p 257, 2011
L. Bíró, D. Hüse, A. C. Bényei and P. Buglyó: Interaction of [Ru(η6-p-cym)(H2O)3]2+ with citrate and tricarballate ions in aqueous solution; X-ray crystal structure of novel half-sandwich Ru(II)-citrato complexes, J. Inorg. Biochem., 116, 116-125, 2012
L. Bíró, E. Balogh and P. Buglyó: Interaction between [Ru(6-p-cym)(H2O)3]2+ and DL-serine or DL-isoserine: the role of the side chain alcoholic OH group in metal ion binding, J. Organomet. Chem., 734, 61-68, 2013
P. Buglyó, L. Bíró, E. Garribba, Zs. Bihari: Tuning the Hydrolytic Properties of Half-Sandwich Type Organometallic Cations in Aqueous Solution, ISMEC2012, June 18-22, 2012, Lisbon, Portugal, Abstr. Book p. 122., 2012
L. Bíró, D. Hüse, A. Bényei, P. Buglyó: Interaction of Ru(6-p-cym)(H2O)32+ with an important serum component, citrate: a solution equilibrium and solid state study, 6th International Symposium on Bioorganometallic Chemistry, July 8-12, 2012, Toronto, Canada, Abstr. Book p. 44., 2012
L. Bíró, D. Hüse, E. Balogh, J. Patalenszki, E. Farkas, A. Bényei, P. Buglyó: Towards biospeciation of organometallic half-sandwich type platinum metal cations: the interaction of [Ru(6-p-cym)(H2O)3]2+ with low molecular mass serum components, EUROBIC11, 12-16 September, 2012, Granada, Spain, Abstr. Book p. 160., 2012
P. Buglyó and E. Farkas: Bioinspired investigation on metal complexes of various small biomolecules, 1st Whole Action Meeting COST Action CM1105, 17-18 September, 2012, Granada, Spain, Abstr. Book p. 32., 2012
L. Bíró, A. J. Godó, Zs. Bihari, E. Garribba, P. Buglyó: Tuning the Hydrolytic Properties of Half-Sandwich Type Organometallic Cations in Aqueous Solution, Eur. J. Inorg. Chem., 3090-3100, 2013
L. Bíró, E. Farkas, P. Buglyó: Complex formation between [Ru(6-p-cym)(H2O)3]2+ and (O,O) donor ligands with biological relevance in aqueous solution, Dalton Trans., 39, 10272-10278, 2010
Z. Bihari, L. Bíró, P. Buglyó: [Ru(η6-p-cym)(H2O)3]2+ binding capability of N-methyl-imidazole to model the interaction between the metal ion and surface histidine residues of peptides, XII. International Symposium on Inorganic Biochemistry, 28th August – 1st September 2013, Wroclaw, Poland, Abstr. Book p. 52., 2013
L. Bíró, D. Hüse, J. Patalenszki, L. Rohács, S. Szőnyi, A. C. Bényei, P. Buglyó: [(η6-p-cym)M(H2O)3]2+ (M = Ru, Os) Binding Strengths of Hydroxycarboxylates and their Sulfur-containing Analogs: A Solution and Solid State Study, XII. International Symposium on Inorganic Biochemistry, 28th August – 1st September 2013, Wroclaw, Poland, Abstr. Book p. 58., 2013
L. Bíró, D. Hüse, J. Patalenszki, L. Rohács, S. Szőnyi, A. C. Bényei, P. Buglyó: Interaction of [(η6-p-cym)M(H2O)3]2+ (M = Ru, Os) with Hydroxycarboxylic Acids and Their Sulphur Analogues: A Solution Equilibrium and Solid State Study, ICBIC 16, 22 – 26th July 2013, Grenoble, France, Poster number Co6, 2013
L. Bíró, D. Mikó, P. Buglyó: Interaction of [(η5-Cp*)Ir(H2O)3]2+ with (O,O) Donor Ligands of Biological Importance in Aqueous Solution, ICBIC 16, 22 – 26th July 2013, Grenoble, France, Poster number Co14, 2013
Bíró L, Hüse D, Patalenszki J, Rohács L, Szőnyi S, Bényei A, Buglyó P: Félszendvics típusú [(η6-p-cym)M(H2O)3]2+ (M = Ru, Os) kölcsönhatása hidroxi - és tiokarbonsavakkal, XLVII. Komplexkémiai Kollokvium, Mátraháza, Hungary, 2013. május 29-31, Abstr. Book p. E2., 2013
Bihari Zs, Bíró L, Buglyó P: A potenciálisan rákellenes hatású félszendvics típusú [Ru(η6-p-cimol)(H2O)3]2+ kölcsönhatása hisztidintartalmú oligopeptidekkel és modelljeikkel, XLVII. Komplexkémiai Kollokvium, Mátraháza, Hungary, 2013. május 29-31, Abstr. Book p. E1., 2013
Bíró L, Mikó D, Buglyó P: A félszendvics [(η5-Cp*)Ir(H2O)3]2+ kation oldatbeli kölcsönhatása biológiai jelentőségű (O,O)-donor molekulákkal, XLVII. Komplexkémiai Kollokvium, Mátraháza, Hungary, 2013. május 29-31, Abstr. Book p. E3., 2013
B. Szőcs, A. Godó, A. Ozsváth, L. Bíró, E. Farkas, P. Buglyó: Peptide Hydroxamates and their Sulfur-containing Analogs as Selective Metal Ion Binders, XII. International Symposium on Inorganic Biochemistry, 28th August – 1st September 2013, Wroclaw, Poland, Abstr. Book p. 96., 2013
Buglyó P; Farkas E: Novel Half-sandwich Ru(II)-Hydroxamate Complexes: Synthesis, Characterization and Equilibrium Study in Aqueous Solution, Dalton Trans., 8063-8070, 2009
Bíró L; Buglyó P; Farkas E: Új, fémorganikus Ru(II)-hidroxamát komplexek előállítása és vizsgálata, XLIV. Komplexkémiai Kollokvium, Siófok, Hungary, Abstr. Book p. 11, 2009
Buglyo P: Novel Ru(II)-Hydroxamate Complexes: Solid State and Solution Studies, COST D39 Workshop, Debrecen, Hungary, September 24-25, Abstr. book p. 7, 2009
Buglyó P; Bíró L; Farkas E: Synthesis and Characterisation of Novel Half-sandwich Ru(II)-Hydroxamate Complexes, ISABC10, Debrecen, Hungary, September 25-28, Abstr. book p. 89, 2009



Back »