Mechanism of cell-specific regulation of thyroid hormone metabolism  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
81226
Type K
Principal investigator Gereben, Balázs
Title in Hungarian A pajzsmirigyhormon metabolizmus sejt-specifikus szabályozásának vizsgálata
Title in English Mechanism of cell-specific regulation of thyroid hormone metabolism
Keywords in Hungarian pajzsmirigyhormon metabolizmus, dejodáció, agy
Keywords in English thyroid hormone metabolism, deiodination, brain
Discipline
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Laboratory of Molecular Cell Metabolism (Institute of Experimental Medicine)
Participants Juhász, Andrea
Liposits, Zsolt
Zeöld, Anikó
Starting date 2010-02-01
Closing date 2014-01-31
Funding (in million HUF) 32.857
FTE (full time equivalent) 5.39
state closed project
Summary in Hungarian
A pajzsmirigyhormon hatás első lépése a prohormon tiroxin T3-á történő aktiválása. Ezt a konverziót a kettes-típusú dejodáz enzim (D2) katalizálja. Leírtunk egy olyan mechanizmust, ami a sonic hedgehog (shh) nevű morfogén és a D2 közötti funkcionális kapcsolaton alapul. Ennek lényege, hogy a shh egy WSB1 nevű ubikvitin ligáz közvetítésével indukálja a D2 fehérje proteolízisét. Ismert, hogy az shh proliferatív, míg a T3 differentogén folyamatok nagy jelentőségű szabályozó faktora. Feltételezzük, hogy a shh-WSB1-D2 útvonal az agyi sejtosztódás és differentáció eddig ismeretlen, térben és időben szigorúan szabályozott mechanizmusát képezi.
Célunk a D2 lebomlás hátterében álló molekuláris történések vizsgálata és annak megértése, hogy a shh-WSB1-D2 útvonal működése milyen következményekkel jár az agyban. A D2 lebomlás megértését célzó vizsgálataink az ubikvitin-dejodáz kapcsolat, a TEB4 ubikvitin ligáz szabályozása és a von Hippel-Lindau fehérje D2 deubikvitinációjában játszott szerepének jobb megértését célozzák. Vizsgálni fogjuk a shh-WSB1-D2 útvonal hatását a T3 képződésre asztrocitákban, az Emx2-nek az útvonal szabályozásában játszott lehetséges szerepét, továbbá hogy az útvonal befolyásolja-e az agyi neurogenezist in vivo. A tervezett vizsgálatok fényt vethetnek a regió-specifikus pajzsmirigyhormon metabolizmus mechanizmusára ill. olyan molekuláris/celluláris folyamatokra, melyek a neurogenesis ill. shh és pajzsmirigyhormon függő idegrendszeri kórképek hátterében állhatnak.
Summary
The first step of thyroid hormone action is the activation of the prohormone thyroxine to T3. This conversion is catalyzed by type 2 deiodinase enzyme (D2). We have recently discovered a unique mechanism based on the functional interplay of the morphogen sonic hedgehog (shh) and D2. This mechanism includes shh induced ubiquitination of D2 via WSB1. Shh and T3 mediated signals are known to exert a profound effect on cell proliferation and differentiation, respectively. We hypothesize that the shh-WSB1-D2 pathway provides a novel, spatially and temporally highly regulated mechanism that controls proliferation and differentiation in the brain.
Our aim is to explore molecular events underlying D2 degradation and understand biological consequences of the shh-WSB1-D2 pathway in the brain. The D2 degradation studies will provide data on ubiquitin chain attachment, regulation of the ubiquitin ligase TEB4 and on the role of von Hippel-Lindau protein in the regulation of D2 deubiquitination. Our studies will address the effect of shh-WSB1-D2 pathway on T3 generation in astrocytes, the potential role of Emx2 in the regulation of the pathway and asses the impact of the pathway on neurogenesis in the brain in vivo. The proposed studies could clarify the mechanism of region-specific thyroid hormone metabolism and shed light on basic molecular and cellular regulatory processes underlying the regulation of neurogenesis and malfunctions in shh and thyroid hormone dependent brain disorders.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A pajzsmirigyhormon (pmh) az agy fejlődésének és működésének kulcsfontosságú befolyásoló tényezője. Munkánk célja az idegrendszeri pmh szint szabályozásának celluláris és molekuláris vizsgálata volt. Adataink közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a gliális kettes-típusú dejodáz enzim (D2) által előállított T3 közvetlenül képes befolyásolni a neuronális génkifejeződést, amire az idegsejtekben expresszálódó hármas-típusú dejodáz enzim (D3) által katalizált T3 lebontás is hatással van. A fenti neuro-gliális mechanizmus vizsgálatát kiterjesztettük a hipotalamusz pmh jelátvitelének tanulmányozására. Adataink a hipotalamikus T3 szabályozás új útját fedték fel melynek kulcstényezője az axonok T3 felvétele és D3 általi szabályozása. Bizonyítottuk továbbá, hogy hippokampális neuronokban hipoxia során a D3 enzim a sejtmagba vándorol. Ez az első bizonyíték arra, hogy a pmh szint szabályozása közvetlenül a magreceptorokat tartalmazó sejtkompartmentben is végbemegy. Megmutattuk, hogy e folyamat következtében kialakuló sejten belüli hipotiroid állapot hatására megváltozik az idegsejtek anyagcseréje. Rámutattunk, hogy a D2 enzim ubikvitináció általi szabályozásában szerepet játszik a p97/Atx3 komplex. Az agyi pmh jelátvitel in vivo befolyásolásának céljából transzgenikus egérvonalat állítottunk elő, ami lehetővé tette a D2 enzim szövet-specifikus kikapcsolását. E modell használata a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengely szabályozásának jobb megértéséhez vezetett.
Results in English
Thyroid hormone (TH) exerts fundamental impact on brain development and function. The aim of the project was to study cellular and molecular mechanisms regulating TH levels in the brain. We obtained direct evidence on the direct effect of glial type 2 deiodinase (D2)-generated T3 on neuronal gene expression. The process is also modulated by neuronal type 3 deiodinase (D3) catalyzed T3 degradation. Studies on this mechanism were also extended to investigate hypothalamic TH signaling. We revealed a novel pathway of hypothalamic T3 regulation that is based on axonal T3 uptake and D3-mediated regulation. We also proved that D3 is translocated to the cell nucleus of hippocampal neurons under hypoxia. The represents the first evidence that thyroid hormone metabolism also occurs in the vicinity of nuclear receptors. We obtained evidence that this mechanism can generate intracellular hypothyroidism that impacts neuronal metabolism. Evidence were obtained on the role of the p97/Atx3 complex in the membrane extraction of D2, representing a prerequisite for ubiquitination-mediated regulation of D2 activity. In order to modulate TH levels of the brain in vivo, we generated transgenic mice allowing tissue-specific ablation of the D2 enzyme. Studies on this model led to the better understanding of the regulation of the hypothalamo-pituitary-thyroid axis.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81226
Decision
Yes





 

List of publications

  
Fonseca, TL; Medina, MC; Campos, MPO; Wittmann, G; Werneck-de-Castro, JP; Arrojo e Drigo, Rafael; Mora-Garzon, ME; Ueta, CB; Caicedo, A;Fekete, Cs; Gereben, B; Lechan, RM, Bianco, AC: Coordination of hypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression, The Journal of Clinical Investigation 123(4):1492-500, 2013
Bianco AC, Anderson G, Forrest D, Galton VA Dr, Gereben B, Kim BW, Kopp PA, Liao XH, Obregon MJ, Peeters R, Refetoff S, Sharlin D, Simonides WS, Weiss RE, Williams G.: American Thyroid Association Guide to Investigating Thyroid Hormone Economy and Action in Rodent and Cell Models, Thyroid Jan;24(1):88-168 *megosztott szerzőség, 2014
Arrojo E Drigo R*, Egri P*, Jo S, Gereben B, Bianco AC: The Type II Deiodinase Is Retrotranslocated to the Cytoplasm and Proteasomes via p97/Atx3, Mol Endocrinol. 2013 Dec;27(12):2105-15 *megosztott első szerzők, 2013
Beatriz C G Freitas*, Balázs Gereben*, Melany Castillo, Imre Kalló, Anikó Zeöld, Péter Egri, Zsolt Liposits, Ann Marie Zavacki, Rui M. B. Maciel, Sungro Jo, Praful Singru, Edith Sanchez, Ronald M. Lechan and Antonio C. Bianco: Paracrine signaling by glial cell-derived triiodothyronine activates neuronal gene expression in the rodent brain and human cells, J Clin Invest 120(6):2206–2217 *megosztott első szerzők, 2010
Füzesi T, Hadadi É, Szabo E, Doleschall M, Mohácsik P, Egri P., Fekete Cs, Gereben B: Developmental co-expression of type 2 deiodinase (D2) and Nkx-2.1 in chicken tanycytes, 14th International Thyroid Congress, Paris, OC-015 (előadás), 2010
Egri, P., Liposits, Z., Gereben, B.: Characterization of molecular elements in activating deiodinases underlying distinct sensitivity to ubiquitination, IBRO International Workshop Pécs, poszter P5-07, 2010
Goemann IM, Gereben B, Harney JW, Zhu B, Maia AL, Larsen PR: Substitution of Serine for Proline in the Active Center of Type 2 Iodothyronine Deiodinase Substantially Alters Its in Vitro Biochemical Properties with Dithiothreitol, Endocrinology 151: 821-829, 2010
Petra Mohácsik, Anikó Zeöld, Antonio C. Bianco and Balázs Gereben: Thyroid hormone and the neuroglia: both source and target, Journal of Thyroid Research, Special issue: Thyroid Hormones and Their Receptors: From Development to Disease Volume 2011, Article ID 215718, 16 pages doi:10.4061/2011/2, 2011
Rafael Arrojo e Drigo, Tatiana L. Fonseca, Melany Castillo, Matthias Salathe, Gordana Simovic, Petra Mohácsik, Balazs Gereben and Antonio C. Bianco: Endoplasmic Reticulum Stress Decreases Intracellular Thyroid Hormone Activation via an eIF2a-Mediated Decrease in Type 2 Deiodinase Synthe, Molecular Endocrinology December 1, 2011 vol. 25 no. 12 2065-2075, 2011
Suzy D. C. Bianco, Lauren Vandepas, Mayrin Correa-Medina, Balázs Gereben, Abir Mukherjee, Wendy Kuohung, Rona Carroll, Milena G. Teles, Ana Claudia Latronico and Ursula B. Kaiser: Kiss1R intracellular trafficking and degradation: Effect of the Arg386Pro disease-causing mutation, Endocrinology 152(4):1616-26, 2011
I Kallo, B Vida, Z Bardoczy, P Mohacsik, A Zeold, AC Bianco, C Fekete, Z Liposits, B Gereben: Type 3 Deiodinase (D3) Is Present in Neurosecretory Granules of Hypophysiotropic Neuron Axon Terminals in the Median Eminence of the Rat Hypothalamus, 93rd Ann. Meeting of the American Endocrine Soc. P1-654 (Boston, MA), 2011
Egri P, Gereben B: FRET-assisted detection of protein-protein interactions underlying Teb4 mediated thyroid hormone metabolism, International Brain research Organization (IBRO) International Workshop 2012 január 19-21 Szeged, 2012
Mohácsik, P, Kalló I, Vida B, Zeöld A, Bardóczy Zs, Farkas E, Kádár A, Liposits Zs, Fekete Cs, Gereben B: Thyroid hormone transport and degradation in axons of the median eminence represent a novel pathway to regulate thyroid hormone metabolism in hypothalamic neurosecretory, International Brain research Organization (IBRO) International Workshop 2012 január 19-21 Szeged, 2012
Péter Egri, Anikó Zeöld, Balázs Gereben: Investigation of protein-protein interactions by fluorescent microscopy techniques, Annual Meeting of the Hungarian Society for Microscopy, Siófok, 5/19-21/2011, 2011
Kalló I*, Mohácsik P*, Vida B, Zeöld A, Bardóczi Z, Zavacki AM, Farkas E, Kádár A, Hrabovszky E, Arrojo E Drigo R, Dong L, Barna L, Palkovits M, Borsay BA, Herczeg L, Lechan RM, Bianco AC, Liposits Z, Fekete C, Gereben B. *megosztott első szerzők: A novel pathway regulates thyroid hormone availability in rat and human hypothalamic neurosecretory neurons., PLoS One. 2012;7(6):e37860. Epub 2012, 2012
Jo S, Kalló I, Bardóczi Z, Arrojo E Drigo R, Zeöld A, Liposits Z, Oliva A, Lemmon VP, Bixby JL, Gereben B*, Bianco AC.* *megosztott utolsó szerzők: Neuronal hypoxia induces hsp40-mediated nuclear import of type 3 deiodinase as an adaptive mechanism to reduce cellular metabolism., J Neurosci. 2012 Jun 20;32(25):8491-500, 2012
Gereben Balázs: A hipotalamikus pajzsmirigyhormon szint szabályozásának vizsgálata N-STORM szuperrezolúciós mikroszkópiával, 42. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2012
Balazs Gereben: The role of MCT8 and D3 in T3 supply to neurons, Invited talk, 10th International Workshop on Resistance to Thyroid Hormone & Thyroid Hormone Action Manoir St-Castin, Quebec, Canada, 2012
Balézs Gereben: Regulation of hypothalamic thyroid hormone signaling, invited talk; Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, University of Vienna, Vienna, Austria, 2012
Egri P, Gereben B: Sonic hedgehog dependence of the ubiquitination of type 2 deiodinase is controlled by ubiquitin-ligase usage, 82nd Ann Meeting of the ATA Quebec City 9-19-23 2012 P107, 2012
Beatriz C G Freitas*, Balázs Gereben*, Melany Castillo, Imre Kalló, Anikó Zeöld, Péter Egri, Zsolt Liposits, Ann Marie Zavacki, Rui M. B. Maciel, Sungro Jo, Praful Singru, Edith Sanchez, Ronald M. Lechan and Antonio C. Bianco: Paracrine signaling by glial cell-derived triiodothyronine activates neuronal gene expression in the rodent brain and human cells, J Clin Invest 120(6):2206–2217 *megosztott első szerzők, 2010
Goemann IM, Gereben B, Harney JW, Zhu B, Maia AL, Larsen PR: Substitution of Serine for Proline in the Active Center of Type 2 Iodothyronine Deiodinase Substantially Alters Its in Vitro Biochemical Properties with Dithiothreitol, Endocrinology 151: 821-829, 2010
Rafael Arrojo e Drigo, Tatiana L. Fonseca, Melany Castillo, Matthias Salathe, Gordana Simovic, Petra Mohácsik, Balazs Gereben and Antonio C. Bianco: Endoplasmic Reticulum Stress Decreases Intracellular Thyroid Hormone Activation via an eIF2a-Mediated Decrease in Type 2 Deiodinase Synthe, Molecular Endocrinology December 1, 2011 vol. 25 no. 12 2065-2075, 2011
Suzy D. C. Bianco, Lauren Vandepas, Mayrin Correa-Medina, Balázs Gereben, Abir Mukherjee, Wendy Kuohung, Rona Carroll, Milena G. Teles, Ana Claudia Latronico and Ursula B. Kaiser: Kiss1R intracellular trafficking and degradation: Effect of the Arg386Pro disease-causing mutation, Endocrinology 152(4):1616-26, 2011
Kalló I*, Mohácsik P*, Vida B, Zeöld A, Bardóczi Z, Zavacki AM, Farkas E, Kádár A, Hrabovszky E, Arrojo E Drigo R, Dong L, Barna L, Palkovits M, Borsay BA, Herczeg L, Lechan RM, Bianco AC, Liposits Z, Fekete C, Gereben B. *megosztott első szerzők: A novel pathway regulates thyroid hormone availability in rat and human hypothalamic neurosecretory neurons., PLoS One. 2012;7(6):e37860. Epub 2012, 2012
Jo S, Kalló I, Bardóczi Z, Arrojo E Drigo R, Zeöld A, Liposits Z, Oliva A, Lemmon VP, Bixby JL, Gereben B*, Bianco AC.* *megosztott utolsó szerzők: Neuronal hypoxia induces hsp40-mediated nuclear import of type 3 deiodinase as an adaptive mechanism to reduce cellular metabolism., J Neurosci. 2012 Jun 20;32(25):8491-500, 2012
Petra Mohácsik, Anikó Zeöld, Antonio C. Bianco and Balázs Gereben: Thyroid hormone and the neuroglia: both source and target, Journal of Thyroid Research, Special issue: Thyroid Hormones and Their Receptors: From Development to Disease Volume 2011, Article ID 215718, 16 pages doi:10.4061/2011/2, 2011
Péter Egri, Anikó Zeöld, Balázs Gereben: Investigation of protein-protein interactions by fluorescent microscopy techniques, Annual Meeting of the Hungarian Society for Microscopy, Siófok, 5/19-21/2011, 2011
Balazs Gereben: The role of MCT8 and D3 in T3 supply to neurons, Invited talk, 10th International Workshop on Resistance to Thyroid Hormone & Thyroid Hormone Action Manoir St-Castin, Quebec, Canada, 2012




 

Events of the project

  
2015-03-17 09:40:32
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Endokrin Neurobiológia Kutatócsoport (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet), Új kutatóhely: Molekuláris Sejt Metabolizmus Kutatócsoport (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet).
2013-07-16 13:05:42
Résztvevők változása



Back »