The Notch and the mTOR pathway in the context of the signalling network regulating survival in Hodgkin lymphoma and acute lymphoid leukemia cells  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
81624
Type K
Principal investigator Sebestyén, Anna
Title in Hungarian A Notch és az mTOR szignál szerepe a Hodgkin lymphoma és az akut lymphoid leukémia sejtek túlélését szabályozó jelátviteli hálózatban
Title in English The Notch and the mTOR pathway in the context of the signalling network regulating survival in Hodgkin lymphoma and acute lymphoid leukemia cells
Keywords in Hungarian Notch, mTOR, jelátvitel, Hodgkin lymphoma, leukémia
Keywords in English Notch, mTOR, signalling, Hodgkin lymphoma, leukemia
Discipline
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Haematology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants Barna, Gábor
Csóka, Monika
Hajdu, Melinda
Kopper, László
Timár, Botond
Starting date 2010-08-01
Closing date 2015-01-31
Funding (in million HUF) 12.997
FTE (full time equivalent) 2.77
state closed project
Summary in Hungarian
A terápiára rezisztens Hodgkin lymphomás betegek (~10-20%) korai felismerése és új terápiás lehetőségek keresése elengedhetetlen. Számos faktor szerepe ismert a Hodgkin lymphoma (HL) sejtek fenotípusváltozásában, de hogy ezek csak bystander hatás következményei, vagy valóban hozzájárulnak a HL prekurzor sejtek (kóros preapoptotikus B-sejtek) túléléséhez, még válaszra vár. Munkánkban két a HL sejtek működését szabályozó jelátviteli utat (Notch, mTOR), és ezek kölcsönhatását vizsgálnánk. Tisztáznánk, hogy a T-ALL-ekben ismert, a daganatsejtek túlélését segítő Notch szignál hatásai hogyan járulnak hozzá a HL sejtek túléléséhez, túl a fenotípusos B-sejt markerek vesztésében játszott funkcióikon és, hogy ebben szerepet játszik-e a Notch-függő mTOR kináz aktivitás. A Notch és mTOR szignál kombinált gátlásának hatásait kemoterápiás szerekkel együtt vizsgálnánk human HL és T-ALL sejtekben in vitro/in vivo. Eredményeink alapján a két szignál aktivitását, kooperációját jól jelző markerek expresszió vizsgálatát human biopsziás mintákon is elvégeznénk, összehasonlítva a betegek klinikai jellemzőivel. Vizsgálatainkban két hemato-onkológiai, daganatbiológiai szempontból jelentős jelátviteli út kapcsolatait tárhatjuk fel, olyan markereket és potenciális új targeteket jellemezhetünk, amelyek segítik az említett terápia rezisztens HL-k, T-ALL-ek csoportjának felismerését, más kezelések kifejlesztését.
Summary
The identification of therapy resistant Hodgkin lymphoma cases (~10-20%) and searching for new therapeutical options is of utmost importance. Several factors contribute to phenotypic changes in Hodgkin lymphoma (HL) cells, but whether this is the bystander effect of their function or they really promote survival of HL precursor cells (defective preapoptotic B-cells) remains to be determined. The aim of our study is to dissect two signalling pathways (Notch, mTOR) regulating HL cell functions, and their interaction. We plan to elucidate how Notch-signalling (a pro-survival factor in T-ALL) contributes to HL cell survival, the loss of phenotypic B-cells markers, and whether it requires Notch-dependent mTOR kinase activity. Concomitant inhibition of Notch and mTOR signaling combined with chemotherapeutical drugs will be determined in human HL and T-ALL cells in vitro/in vivo. Human biopsy specimens will also be characterized with identified, selected markers of the activity and cooperation of these pathways, with regard to clinical data. Our studies will reveal the relationship between two signalling pathways important in hemato-oncology and tumour biology, and new markers and potential new targets may be explored, which will help identify therapy resistant HL and T-ALL cases and develop novel treatments.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Notch-1 és mTOR jelút vizsgálatainkkal feltérképeztük a humán lymphomák, leukémiák mTORC1/C2 komplex függő mTOR aktivitását és ennek jelentőségét. Elsőként karakterizáltuk a Hodgkin lymphomák (HL), diffúz nagy B-sejtes lymphomák (DLBCL) és az akut lymphoid leukémia (ALL) sejtek mTOR, mTORC1/C2 komplex aktivitását. Megállapítottuk, hogy adott hematológiai malignitások esetében az mTORC2-höz köthető magasabb mTOR aktivitás korrelál a rossz prognózissal: az mTORC1 aktivitás szignifikánsan magasabb a rossz prognózisú ALL-ekben; a DLBCL-ekben az mTORC2 komplexhez köthető mTOR aktivitás a rossz prognózis jele; a jó prognózisú HL-ákra magas mTORC1 aktivitás jellemző. Igazoltuk lymphoma sejtekben a két komplex aktivitásának eltérő arányát, ami összefüggést mutat az inhibitor érzékenységgel in vitro. HL sejtekben konstitutív, ligand független Notch-1 szignál aktivitást mutattunk ki. Igazoltuk, hogy: a. mTOR inhibitorral a HL sejtekben jellemző konstitutívan aktív Notch-1 proliferációs hatásai gátolhatóak in vitro és in vivo; b. az mTOR aktivitása a galektin-1 expressziójában, a mikrokörnyezet átalakításában, a T-reg sejtek számának változásában is szerepet játszhat; c. az mTOR komplexek aktivitása fontos a daganatsejtek tápanyag- és energiaforrás-függő alkalmazkodásában, metabolikus átprogramozásban; d. az mTOR gátlók fontos eszközök lehetnek a terápia rezisztens HL-ek, DLBCL-ek és ALL-ek kezelésében; e. utóbbiakban az mTORC1/C2 aktivitás meghatározása segítheti a terápia tervezését.
Results in English
In our Notch-1 and mTOR signals’ study we could map the mTORC1/C2 complex related activities of human lymphomas, leukemias and their importance. We were first to characterize diffuse large B cell (DLBCL), Hodgkin lymphomas (HL) and acute lymphoid leukemias (ALL) and showed that high mTOR activity – especially mTORC2 expression – is a sign of unfavorable prognosis in hematological malignancies. mTORC1 activity was significantly higher in ALL patients with poor prognosis. High mTOR activity with mTORC2 correlated to worse prognosis, shorter survival in DLBCL patients. HL patients usually have favorable prognosis and elevated mTORC1.In paralell the cell lines were characterized by increased mTOR activity; however, the mTORC1/C2 related protein expression was cell line dependent with different inhibitor sensitivity. We detected high constitutive, ligand independent Notch-1 activity in HL cells. We confirmed that: a. mTOR inhibitors could inhibit proliferation of constitutive Notch-1 activated HL cells in vitro and in vivo; b. mTOR activity could mediate galectin-1 expression and the related extracellular matrix remodelling, T-reg cell recruitment; c. the activity of both mTORC1 and C2 has an important role in the adaptation to the nutrient and energy dependent metabolic reprogramming; d. different mTOR inhibitors could be helpful in treatment of therapy resistant DLBCLs, HLs and ALLs; e. evaluation of mTORC1/C2 activity could be important in the future design of mTOR targeting.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81624
Decision
Yes





 

List of publications

  
Sebestyén A, Márk Á, Hajdu M, Nagy N, Molnár A, Végső Gy, Barna G, Kopper L: Rapamycin can restore the negative regulatory function of transforming growth factor beta 1 in high grade lymphomas, Cytokine, közlésre elfogadva, 2015
Nemes K, Csóka M, Nagy N, Márk A, Váradi Z, Dankó T, Kovács G, Kopper L, Sebestyén A: Expression of Certain Leukemia/Lymphoma Related microRNAs and its Correlation with Prognosis in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Pathol Oncol Res. 2014 Nov 12. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25388103., 2015
Sebestyén A., Kopper L.: A mammalian target of rapamycin (mTOR) és gátlóinak szabályozó szerepe, mellékhatásaik, Orvostovábbképző Szemle, Orvostovábbképző Szemle 2014 augusztusi különszám, 5-13, 2014
Márk Á, Nagy N, Hajdu M, Dankó T, Csomor J, Csóka M, Kopper L, Sebestyén A: mTOR activity related galectin-1 expression in Hodgkin lymphoma cells and their tissue microenvironment, Histopathology közlésre elküldve, elbírálás alatt, 2015
Jeney A, Szoboszlai N, Hujber Z, Fullár A, Oláh J, Pap É, Márk Á, Karlovánszky J, Kovalszky I, Vékey K, Sebestyén A: Multiple assays to characterize the dominant bioenergetic mechanism and its regulators in tumour cells, közlésre elküldve BBRC, elbírálás alatt, 2015
Pócza T., Sebestyén A., Turányi E., Krenács T., Márk Á., Sticz T.B., Jakab Z., Hauser P.: mTOR Pathway As a Potential Target In a Subset of Human Medulloblastoma., Pathol Oncol Res 2014 [Epub ahead of print], 2014
Sebestyén A., Nagy N., Márk Á., Molnár A., Dankó T., Hajdu M., Tóth M., Tímár B., Csóka M., Kopper L.: mTOR C1/2 activities - related protein expression and its potential prognostic/therapeutic importance in certain lymphoid malignancies., American Association of Cancer Research Special Conference on Targeting the PI3K-mTOR Network in Cancer, September 14–17, 2014, Philadelphia USA, 2014
Sebestyén A, Márk Á, Nagy N, Molnár A, Sticz T, Hajdu M, Tímár B, Csóka M, Kopper L: Potential prognostic and therapeutic importance of mTOR complexes related activities in human lymphomas, Recent advances in Molecular and Cellular Pathology 2013. december, London ; legjobb poszter prezentáció díja, 2013
Sebestyén A., Márk Á., Nagy N., Hajdu M., Csóka M., Sticz T., Barna G., Váradi Zs., Kopper L.: Különböző típusú lymphomák, leukémiák mTORC1 és C2 komplexhez köthető mTOR aktivitása, mint terápiás target, Magyar Onkológus Társaság Konferencia 2013- előadás, Magyar Onkológia 57 (1): Suppl. 80,, 2013
Sebestyén A, Nagy N, Márk Á, Molnár A, Hajdu M, Tóth M, Dankó T, Csóka M, Kopper L: mTORC1/C2 complexes and their biological importance in lymphoid malignancies, Immunológus Társaság 43, vándorgyűlése, 2014 október 15-17. Velence – előadás, Immunológia Szemle 6 (3-4): 42,, 2014
Nagy N., Márk Á., Paku S., Németh Zs., Buthi N., Kopper L., Sebestyén A: Expression and activity analysis of mammalian target of rapamycin complexes in different human lymphoma cells., European Cancer Congress, 2013. szeptember, Amsterdam, poszter,, 2013
Nagy N, Márk Á, Hajdu M, Tóth M, Dankó T, Király P, Bödör Cs, Hollósi P, Kopper L, Sebestyén A: Characterization of the Notch and mTOR pathway in context of their crosstalk in Hodgkin lymphomas, Magyar Immunológus Társaság 43, vándorgyűlése, 2014 október 15-17. Velence – poszter, Immunológia Szemle 6 (3-4): 38,, 2014
Egervári G, Márk A, Hajdu M, Barna G, Sápi Z, Krenács T, Kopper L, Sebestyén A.: Mitotic lymphoma cells are characterized by high expression of phosphorylated ribosomal S6 protein., Histochem Cell Biol. 2011 135:409-17, 2011
Sebestyén A., Nemes K., Márk Á., Váradi Zs., Hajdu M., Sticz T., Kopper L., Csóka M.: Mammalian target of rapamycin (mTOR) activity dependent protein expression and rapamycin sensitivity in pediatric acute lymphoblastic leukemias., előadás: 2011 szeptember 24-27 ECCO European Multidisciplinary Cancer Congress – Stockhlom - Congress Proccedings, 2011
Márk Á., Hajdu M., Nemes K., Sticz T., Egervári G, Kopper L., Sebestyén A.: Cell type dependent ribosomal S6 protein activation in mitosis., poszter - Molecular Mechanisms in Signal Transduction and Cancer August 16-24, 2011 Spetses (Grecia), 2011
Váradi Zs., Sebestyén A., Nemes K., Márk Á., Hajdu M., Sticz T., Kovács G., Kopper L., Csóka M: Rapamycin sensitivity and mTOR activity in lymphoma/leukemia cells., 1. díjas előadás - 20th Meeting of European Society of Pediatric Clinical Research 2011. július 1. Brno Congress Proccedings, 2011
Sticz T.B., Márk Á., Hajdu M., Tímár B, Nemes K, Kopper L., Sebestyén A.: Tissue-micro array based IHC analysis of mTOR activity in DLBCL., poszter - 102nd Annual meeting of AACR 2011. április AACR Congress Proccedings 52: 756-757 (#3163), 2011
A. Sebestyén, TB. Sticz, Á. Márk, M. Hajdu, B. Tímár, K. Nemes, N. Nagy, Zs. Váradi, L. Kopper: Activity and complexes of mTOR in diffuse large B-cell lymphomas – a tissue microarray study., Modern Pathology (2012) 25, 1623–1628, 2012
Márk Á., Nagy N., Paku S., Kopper L., Sebestyén A.: Aktivált fehérjék és fehérjekomplexek új vizsgálati módszere in situ., Magyar Patológus Konferencia 2011. 09.29.-10.01. Siófok, 2011
Sebestyén A., Márk Á., Nemes K., Váradi Zs., Nagy N., Sticz T., Csóka M., Kopper L.: mTOR inhibitor érzékenység vizsgálatok lymphomákban és gyerekkori leukémiában., Magyar Onkológusok Társaságának Kongresszusa Budapest 2011.11.10-12. előadás Magyar Onkológia 2011, 55:1 S65., 2011
Márk Á., Nagy N., Paku S., Kopper L., Sebestyén A.: Fehérjék kölcsönhatásának és aktivitásának új kvantitatív vizsgálati lehetősége in situ., Magyar Onkológusok Társaságának Kongresszusa 2011. 11.10-12., Budapest. poszter prezentáció 1.díj - Magyar Onkológia 2011, 55:1 S47., 2011
Márk Á., Hajdu M, Nagy N, Váradi Zs, Sticz T, Tímár B, Csóka M, Kopper L, Sebestyén A: Mammalian target of rapamycin (mTOR) activity as a potential target in human diffuse large B-cell lymphomas and Hodgkin lymphomas. 2012. 07.07-10., Barcelona 22nd Biennal Congress of the EACR. poszter - Eur. J. Cancer 2012 48 (S5):S190, 2012
Sebestyén A, Márk Á., Sticz T., Hajdu M., Váradi Zs., Nagy N., Molnár A., Barna G., Csóka M., Tímár B., Kopper L.: mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitás és érzékenység vizsgálatok human lymphomákban., Malignus Lymphoma Konferencia. Szeged 2012.05.12.-16. előadás – Hematológia-Transzfuziológia 2012, 45 1S:41-42, 2012
Á. Márk, Hajdu M, Váradi Z, Sticz TB, Nagy N, Csomor J, Berczi L, Varga V, Csóka M, Kopper L, Sebestyén A.: Characteristic mTOR activity as a potential activity in Hodgkin lymphomas offers a potential therapeutic target in high risk disease – a combined tissue microarray ..., BMC Cancer 2013 May 22;13:250. doi:10.1186/1471-2407-13-250, 2013
Nemes K. and Sebestyén A., Márk A, Hajdu M, Kenessey I, Sticz T, Nagy E, Barna G, Váradi Z, Kovács G, Kopper L, Csóka M: Mammalian target of rapamycin (mTOR) activity dependent phospho-protein expression in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), PLoS One. 2013;8(4):e59335. doi: 10.1371/journal.pone.0059335, 2013
N. Nagy, Á. Márk, S. Paku, L. Kopper, A. Sebestyén: In situ analísis of mammalian target of rapamycin (mTOR) complexes, PhD Tudományos Napok 2013 Programfüzet 81. oldal, Semmelweis Egyetem, 2013
Sebestyén A., Kopper L.: A mammalian target of rapamycin (mTOR) és gátlóinak szabályozó szerepe, mellékhatásaik, Orvostovábbképző Szemle, elfogadva, 2014
Márk Á.: Az mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitás jelentősége humán lymphomákban., Magyar Onkológia 58:143-148, PhD disszertáció közlemény, 2014
Sebestyén A., Nagy N., Márk Á., Molnár A., Dankó T., Hajdu M., Tóth M., Tímár B., Csóka M., Kopper L.: mTOR C1/2 activities - related protein expression and its potential prognostic/therapeutic importance in certain lymphoid malignancies., American Association of Cancer Research Special Conference on Targeting the PI3K-mTOR Network in Cancer, September 14–17, 2014, 2014
Molnár A.: A daganatok gyógyításának nyomában, Bolyai Kollégium – ismeretterjesztő előadás 2014. március, 2014
Harazstdombi J.: Az mTOR jelútvonal aktvitásának vizsgálata bőr és szisztémás érett T-sejtes lymphomákban., Semmelweis Egyetem TDK Konferencia 2014 – III.díj, 2014
Pócza T., Sebestyén A., Turányi E., Krenács T., Márk Á., Sticz T.B., Jakab Z., Hauser P.: mTOR Pathway As a Potential Target In a Subset of Human Medulloblastoma., Pathol Oncol Res 2014 [Epub ahead of print], 2014
Mark A, Hajdu M, Varadi Z, Sticz TB, Nagy N, Csomor J, Berczi L, Varga V, Csoka M, Kopper L, Sebestyen A: Characteristic mTOR activity in Hodgkin-lymphomas offers a potential therapeutic target in high risk disease - a combined tissue microarray, in vitro and in vivo study., BMC CANCER 13: 1-12, 2013
Nemes K, Sebestyen A, Mark A, Hajdu M, Kenessey I, Sticz T, Nagy E, Barna G, Varadi Z, Kovacs G, Kopper L, Csoka M: Mammalian target of rapamycin (mTOR) activity dependent phospho-protein expression in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)., PLOS ONE 8: (4) e59335, 2013
Rajnai H, Heyning FH, Koens L, Sebestyén A, Andrikovics H, Hogendoorn PCW, Matolcsy A, Szepesi Á: The density of CD8+ T-cell infiltration and expression of BCL2 predicts outcome of primary diffuse large B-celllymphoma of bone, VIRCHOWS ARCH &: (&) 1-11, 2013
Sebestyen A, Sticz TB, Mark A, Hajdu M, Timar B, Nemes K, Nagy N, Varadi Z, Kopper L: Activity and complexes of mTOR in diffuse large B-cell lymphomas-a tissue microarray study., MODERN PATHOL 25: (12) 1623-1628, 2012
Egervari G, Mark A, Hajdu M, Barna G, Sapi Z, Krenacs T, Kopper L, Sebestyen A: Mitotic lymphoma cells are characterized by high expression of phosphorylated ribosomal S6 protein, HISTOCHEM CELL BIOL 135: (4) 409-417, 2011



Back »