A Protein Kináz D által irányított, protektív funkciók vizsgálata neurodegeneráció során  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
81934
típus K
Vezető kutató Schlett Katalin
magyar cím A Protein Kináz D által irányított, protektív funkciók vizsgálata neurodegeneráció során
Angol cím Analysing Protein Kinase D mediated protective functions during neurodegeneration
magyar kulcsszavak neurodegeneráció, sejtpusztulás, autofágia, protein kináz D, ischemia, stressz
angol kulcsszavak neurodegeneration, cell death, autophagy, ischemia, stress, protein kinase D
megadott besorolás
Molekuláris Biológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)80 %
Ortelius tudományág: Molekuláris markerek és azonosításuk
Sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)10 %
Ortelius tudományág: Molekuláris genetika
Sejtbiológia, molekuláris transzportmechanizmusok (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)10 %
zsűri Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia
Kutatóhely Élettani és Neurobiológiai Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
résztvevők Czöndör Katalin
Sass Miklós
Tárnok Krisztián
Vellai Tibor
projekt kezdete 2010-09-01
projekt vége 2015-08-31
aktuális összeg (MFt) 24.192
FTE (kutatóév egyenérték) 6.55
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A neurodegeneráció során az idegsejtek pusztulását a túlfokozott apoptózis vagy autofágia, illetve nekrózis-szerű sejtpusztulás okozhatja. Mind a neurodegeneratív betegségek, mint pl. az Alzheimer, Parkinson vagy Huntington kór esetén, mind a traumás agysérülések következtében a kórokok hátterében igen jelentős neuronpusztulás áll. Éppen ezért az idegsejtek pusztulását kivédő, újszerű és hatásos genetikai vagy farmakológiai kezelések felfedezése és alkalmazása kiemelkedő gyógyászati, társadalmi és gazdasági jelentőségű. A Protein kináz D (PKD) család a Ser/Thr kinázok egy újonnan elkülönített csoportja, a központi idegrendszerben nagy mennyiségben fordul elő. A PKD-t az idegsejtek pusztulását/túlélését befolyásoló számos szignálútvonal is aktiválja. A legújabb kutatások alapján a PKD aktivitás fokozódása oxidatív stressz alatt protektív szerepet tölt be, míg idegsejtekben a PKD aktivitás gátlása a Golgi komplex fragmentálódását és a dendritfa zsugorodását okozza és fokozott idegsejtpusztuláshoz vezet. Pályázatunk keretében a PKD aktivitást mind normál, mind az idegsejtek pusztulását előidéző körülmények mellett, egér és gerinctelen (nematóda és Drosophila) in vivo és in vitro modellrendszerekben is vizsgálni kívánjuk. Kísérleteinkkel elsősorban azt kívánjuk felderíteni, hogy a PKD aktivitás változása az idegsejtek túlélését, élettartamát és különböző stressz-faktorokkal szembeni ellenállását hogyan befolyásolja. Az alkalmazni kívánt genetikai és farmakológiai eszközök lehetőséget nyújtanak arra is, hogy a neurodegeneratív folyamatok alatt a PKD aktivitást upstream szabályozó szignálutakat is azonosítsuk. Célkitűzésünk, hogy a PKD által irányított sejtszintű folyamatok neuroprotektív szerepéről közvetlen alapkutatási bizonyítékokkal szolgáljunk, amelyek a későbbiekben akár új, terápiás lehetőségek alkalmazását is felvethetik.
angol összefoglaló
Degeneration of neuronal cells can result from ectopic apoptotic or autophagic events (also referred as type I or type II programmed cell death, respectively), or from necrotic-like cell death. Massive neuronal loss accompanies various neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases as well as traumatic brain injuries. Thus, uncovering novel, efficient genetic and pharmacological interventions with potential neuroprotective effects has huge medical and economical implications. Protein kinase D (PKD) family is a novel member of Ser/Thr kinases which connects different signalling systems involved in neuronal cell loss/survival, and is widely expressed in the central nervous system. Recent data show that PKD activation exerts protective effects during oxidative stress, while inactivation of PKD results in Golgi fragmentation, degeneration of dendritic arborization and reduced survival of the affected neurons. Here we present a project with the aim of ectopically and excessively manipulating PKD activity in mammalian (mouse) and invertebrate (nematode and Drosophila) in vivo and in vitro model systems to monitor the consequences of these interventions on neuronal survival, behaviour, lifespan and stress resistance. Potential upstream signalling pathways regulating endogenous PKD activity during neurodegeneration will be also targeted by genetical and pharmacological approaches in all three model organisms. Our final goal is to provide basic scientific evidence that enhanced activity of PKD can protect neurons from undergoing degeneration and thereby extend lifespan, highlighting potential therapeutic target(s) for future applied research.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Eredményeink alapján a PKD család tagjai az idegsejtekben szerteágazó szabályozó szerepet töltenek be. A dendrittüskékben zajló, a neuronális plaszticitás hátterében álló folyamatok közül az aktin vázrendszer átrendeződése és a sejtfelszíni AMPA receptorok körforgásának szabályozása során bizonyítottuk a PKD szerepét. A PKD funkciók gátlása emellett az idegsejtekben neurodegeneratív elváltozásokat és memória-problémákat is okoz. Idegsejttenyészetekben kialakított, a neurodegeneratív sérüléseket modellező tesztrendszerekben megmutattuk, hogy a toxikus stimulusok az endogén PKD aktivitást fokozzák. Bizonyítottuk, hogy az oxidatív stressz alatt a PKD funkciók neuroprotektív hatást közvetítenek, ami az NFkB útvonal egyes elemeinek aktivációjával jár együtt. Megmutattuk, hogy az idegsejtekben az oxidatív stressz az autofágia mértékét fokozza, amiben a PKD-n keresztüli szabályozó folyamatok is szerepet játszhatnak. Bizonyítottuk, hogy az autofágiát serkentő MTMR14 foszfatáz gátlók az oxidatív stressz által kiváltott sejtválaszokban neuroprotektív hatásúak, így a klinikumban akár terápiás szerként is alkalmazhatóak lehetnek. Neuroprotektív hatást tapasztaltunk egyes új fejlesztésű kis molekulájú kináz inhibitorok esetén is, ezek specificitásának és hatásmechanizmusának feltárása azonban még nem fejeződött be. A kutatási időszak alatt elsősorban alapkutatási eredményeink születtek, de a neuroprotektív szerek azonosítása akár távlati terápiás jelentőségű is lehet.
kutatási eredmények (angolul)
According to our results, members of the PKD family accomodate widespread regulatory roles in neurons. We have demonstrated the role of PKD in neuronal plasticity-related processes in dendritic spines, specifically in the reorganization of the actin cytoskeleton and in the regulation of surface AMPA receptor turnover. We have also found that the inhibition of PKD functions leads to problems in memory consolidation in vivo and neurodegenerative changes on the cellular level. Using test systems modelling neurodegenerative injuries in neuronal cultures, we have shown that toxic stimuli lead to the increased activity of endogenous PKD. Our results indicate a neuroprotective effect related to PKD activity, which is accompanied by the activation of certain elements of the NFkB pathway. We have also demonstrated that oxidative stress increases autophagic activity, an effect that appears to be regulated by PKD, as well. Our results demonstrate the neuroprotective effect of autophagy-enhancing MTMR14 phophatase inhibitors during oxidative stress, which could therefore be useful as therapeutic agents in clinical applications. We have also shown the neuroprotective effects of novel, small-molecule kinase inhibitors, but their specificity and mechanism of action are yet to be clarified. During the course of our study, fundamental research results were primarily obtained, but the identification of neuroprotective agents could have therapeutic implications.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81934
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Kovács T, Billes V, Komlós M, Hotzi B, Papp D, Tarnóci A, Manzéger A, Rácz Á, Noszál B, Hackler L Jr., Alfoldi R, Huzian O, Puskas L G, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Welker E, Kovács A, Pádár Z, Erdős A, Gulyás B, and Vellai T: The small molecule AUTEN-99 (autophagy enhancer-99) prevents the progression of neurodegenerative symptoms, Nature chemical biology (közlésre benyújtva), 2016
Liliom H, Tárnok K, Ábrahám Z, Schlett K.: Protein kinase D exerts neuroprotective functions during oxidative stress in neurons independently from the NFkB pathway, Journal os Neurochemistry (közlésre benyújtva), 2016
Szíber Z, Tóth K, Ignácz A, Hausser A, Schlett K: Protein kinase D regulates AMPA receptor turnover in neurons, Frontiers in cellular neuroscience (közlésre benyújtva), 2016
Liliom H, Tárnok K, Varga A, Őrfi L, Kéri G, Vántus T, Schlett K: A novel kinase inhibitor, VCXXX acts as a neuroprotective agent, Plos One (készülő kézirat), 2016
Bencsik N, Sziber Z, Liliom H, Tarnok K, Borbely S, Gulyas M, Ratkai A, Szucs A, Hazai-Novak D, Ellwanger K, Racz B, Pfizenmaier K, Hausser A, Schlett K: Protein kinase D promotes plasticity-induced F-actin stabilization in dendritic spines and regulates memory formation., J CELL BIOL 210: (5) 771-783, 2015
Papp D, Kovacs T, Billes V, Varga M, Tarnoci A, Hackler L Jr, Puskas LG, Liliom H, Tarnok K, Schlett K, Borsy A, Padar Z, Kovacs AL, Hegedus K, Juhasz G, Komlos M, Erdos A, Gulyas B, Vellai T: AUTEN-67, an autophagy-enhancing drug candidate with potent antiaging and neuroprotective effects., AUTOPHAGY 2015:, 2015
Tárnok K, Gulyás M, Bencsik N, Ferenc K, Pfizenmaier K, Hausser A, Schlett K: A new tool for the quantitative analysis of dendritic filopodial motility, CYTOM PART A 87: (1) 89-96, 2015
Rapali P, García-Mayoral M F, Martínez-Moreno M, Tárnok K, Schlett K, Albar J P, Bruix M, Nyitray L, Rodriguez-Crespo I: LC8 dynein light chain (DYNLL1) binds to the C-terminal domain of ATM-interacting protein (ATMIN/ASCIZ) and regulates its subcellular localization, BIOCHEM BIOPH RES CO 414: (3) 493-498, 2011
Tarnok K, Szilagyi L, Berki T, Nemeth P, Graf L, Schlett K: Anoxia leads to a rapid translocation of human trypsinogen 4 to the plasma membrane of cultured astrocytes., J NEUROCHEM 115: (2) 314-324, 2010
Tárnok K., Szilágyi L., Berki T., Németh P., Gráf L., Schlett K.: Anoxia leads to a rapid translocation of human trypsinogen 4 to the plasma membrane of cultured astrocytes, IBRO International Workshop, Pécs, 2010
Braun G., Vajda F., Tárnok K., Ellwanger K., Schlett K.: Neurodegenerative consequences of Protein Kinase D inactivation in hippocampal neurons., IBRO International Workshop, Pécs, 2010
Bencsik N., Gulyás M., Hazai D., Borbély S., Tárnok K., Hausser A., Rácz B., Schlett K.: Inactivation of protein kinase D activity alters dendritic spine morphology, motility and hippocampal functions., Hungarian Molecular Life Sciences Conference, Siófok, 2013
Tárnok K., Gulyás M., Bencsik N., Ferenc K., Pfizenmaier K., Hausser A., Schlett K.: Analyzing dendritic spine movement in cultures: a fast and effective way to identify regulatory pathways influencing spine motility and maintenance., IBRO workshop, Debrecen, 2014
Schlett K., Szíber Z., Liliom H., Tárnok K., Borbély S., Gulyás M., Hazai-Novák D., Ellwanger K., Rácz B., Pfizenmaier K., Hausser A.: Protein kinase D promotes cellular plasticity and memory formation by regulating actin dynamics in dendritic spines., IBRO-MITT workshop, Budapest, 2015
Tóth K., Szíber Z., Hausser A., Schlett K.: Investigating the effects of protein kinase D on the endocytosis of dendritic transferrin receptor., IBRO-MITT workshop, Budapest, 2015
Tárnok K., Liliom H., Hausser A., Schlett K.: A protein kináz D szerepe az idegsejtek oxidatív stresszre adott válasza során., 45. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2015
Liliom H., Tárnok K., Kovács T., Vellai T., Schlett K.: Az autofágia aktivációja neuroprotektív hatású az idegsejteket érő oxidatív stressz során., 45. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2015
Bencsik N., Szíber Z., Liliom H., Tárnok K., Borbély S., Gulyás M., Rátkai A., Hazai-Novák D., Ellwanger K., Rácz B., Pfizenmaier K., Hausser A., Schlett K.: A protein kináz D a dendrittüskék aktin vázrendszerének stabilizálásán keresztül szabályozza a neuronális plaszticitást és a tanulási folyamatokat., 45. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2015
Szíber Z., Tóth K., Szórádi T., Hausser A., Schlett K.: A protein kináz D szerepe a neuronális transzmembrán receptorok körforgásában., 45. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2015
Liliom H., Tárnok K., Krutilla C., Hausser A., Schlett K.: Protein kinase D exerts neuroprotective functions during oxidative stress via NFkappaB-independent pathways., IBRO workshop, Budapest, 2016
Szíber Z., Tóth K., Hausser A., Schlett K.: Protein kinase D regulates neurotransmitter receptor turnover in hippocampal neurons., IBRO workshop, Budapest, 2016
Liliom H., Braun G., Tárnok K., Varga A., Őrfi L., Kéri G., Vántus T., Schlett K.: Changes in Protein kinase D activity during neurotoxic treatments, IBRO-MITT workshop, Budapest, 2011
Szórádi T., Klacsmann F., Vajda F., Tárnok K., Schlett K.: Intracellular distribution and axonal transport of PKD in neurons, IBRO-MITT workshop, Budapest, 2011
Hazai D., Czöndör K., Bencsik N., Hausser A., Rácz B., Schlett K.: Inactivation of protein kinase D functions leads to the disruption of the Golgi apparatus and altered dendritic arborisation in hippocampal neurons., IBRO meeting, Szeged, 2012
Szórádi T., Vajda F., Tárnok K., Hausser A., Schlett K.: The axonal transport of protein kinase D and its role in the selective protein distribution., IBRO meeting, Szeged, 2012
Bencsik N., Ferenc K., Gulyás M., Hausser A., Schlett K.: Effects of RIN1 protein on the morphology and motility of dendritic spines., IBRO meeting, Szeged, 2012
Bencsik N., Tárnok K., Gulyás M., Schlett K.: Inactivation of protein kinase D activity alters dendritic spine morphology and motility in vitro, IBRO konferencia, Budapest, 2013
Liliom H., Tárnok K., Varga A., Kéry Gy., Vántus T., Schlett K.: The role of protein kinase D activation in response to oxidative stress-induced neuronal cell death, IBRO konferencia, Budapest, 2013
Szíber Zs., Szórádi T., Tárnok K., Hausser A., Schlett K.: Role of protein kinase D in polarized sorting of neuronal membrane proteins, IBRO konferencia, Budapest, 2013
Schlett K: Inactivation of protein kinase D activity alters dendritic spine morphology and motility, Hungarian Molecular Life Sciences Conference; Siófok; előadás, 2013
Tárnok K., Liliom H., Varga A., Kéry Gy., Vántus T., Schlett K.: The role of protein kinase D activation in response to oxidative stress-induced neuronal cell death, Hungarian Molecular Life Sciences Conference; Siófok, 2013
Tárnok K, Gulyás M, Bencsik N, Ferenc K, Pfizenmaier K, Hausser A, Schlett K.: A new tool for the quantitative analysis of dendritic filopodial motility., Cytometry A. 2014 Sep 24. doi: 10.1002/cyto.a.22569., 2014
Hazai D., Czöndör K., Bencsik N., Hausser A., Rácz B., Schlett K.: Inactivation of protein kinase D functions leads to the disruption of the Golgi apparatus and altered dendritic arborisation in hippocampal neurons., IBRO workshop, Szeged, 2012
Szórádi T., Vajda F., Tárnok K., Hausser A., Schlett K.: The axonal transport of protein kinase D and its role in the selective protein distribution., IBRO workshop, Szeged, 2012
Bencsik N., Ferenc K., Tárnok K., Hausser A., Schlett K.: Effects of RIN1 protein on the morphology and motility of dendritic spines., IBRO workshop, Szeged, 2012
Bencsik N., Gulyás M., Hazai D., Tárnok K., Hausser A., Rácz B., Schlett K.: Inactivation of protein kinase D activity alters dendritic spine morphology and motility, IBRO-MITT workshop, Budapest, 2013
Liliom H., Tárnok K., Varga A., Kéri G., Vántus T., Schlett K.: The role of protein kinase D activation in response to oxidative stress-induced neuronal cell death., IBRO-MITT workshop, Budapest, 2013
Szíber Z., Szórádi T., Tárnok K., Hausser A., Schlett K.: Role of protein kinase D in polarized sorting of neuronal membrane proteins., IBRO-MITT workshop, Budapest, 2013
Tárnok K., Liliom H., Varga A., Kéri G., Vántus T., Schlett K.: The role of protein kinase D activation in response to oxidative stress-induced neuronal cell death, Hungarian Molecular Life Sciences Conference; Siófok, 2013



vissza »