Type 2 diabetes mellitus and the central nervous system - a genomic approach  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83766
Type K
Principal investigator Rónai, Zsolt
Title in Hungarian Az 2-es típusú cukorbetegség központi idegrendszeri vonatkozásainak genomikai megközelítése
Title in English Type 2 diabetes mellitus and the central nervous system - a genomic approach
Keywords in Hungarian genomika, cukorbetegség, kognitív funkciók, haplotípus, genetikai kapcsoltság, egypontos nukleotid polimorfizmus (SNP)
Keywords in English genomics, diabetes mellitus, cognition, single nucleotide polymorphism (SNP)
Discipline
Bioinformatics (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Molecular biology
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Dept. of Molecular Biology (Semmelweis University)
Participants Antal, Péter
Keszler, Gergely
Kovács-Nagy, Réka
Nagy, Géza
Sasvári, Mária
Somogyi, Anikó
Székely, Anna
Starting date 2011-02-01
Closing date 2015-01-31
Funding (in million HUF) 36.394
FTE (full time equivalent) 6.34
state closed project
Summary in Hungarian
A 2-es típusú diabetes mellitus (2DM) során kialakuló molekuláris változásokat kiterjedten tanulmányozzák a klasszikus inzulinfüggő szövetekben (máj, izom, zsírszövet). Az elmúlt években azonban kiderült, hogy az inzulin szerepet játszik az agyműködés szabályozásában is. Kimutatták például, hogy az intranazalisan adott inzulin javítja a demenciás betegek kognitív funkcióit, továbbá inzulin receptorokat azonosítottak a hypothalamus, amygdala, agykéreg és hippocampus területén.
A tervezett munka célja olyan génvariánsok kimutatása, melyek összefüggésbe hozhatók a cukorbetegek körében gyakrabban előforduló depresszió, és az azonos korú kontrollhoz képest alacsonyabb kognitív teljesítmény rizikójával. In silico bioinformatikai eszközökkel (adat-bányászás kernel-alapú génprioritizáló rendszerekkel; genetikai asszociáció analízis klasszikus statisztikai módszerekkel, és hibrid Bayesi Többszintű Elemzési mód alkalmazásával), multiplex genotipizáló eljárással (szekvencia specifikus próbákat alkalmazó OpenArray módszer), a diabeteszes agy teljes genom-expresszió elemzésével állatmodellen, valamint a kandidáns polimorfizmusok funkciójának molekuláris biológiai elemzésével kívánunk olyan génvariánsokat azonosítani, melyek szerepet játszanak a 2DM kialakulásában és a diabetes-indukált agyi öregedés folyamatában. Eredményeink hozzájárulnak az inzulin agyi hatásainak molekuláris megértéséhez, és - hosszabb távon - a cukorbetegek életminőségének javításához.
Summary
Molecular changes in type 2 diabetes mellitus (T2DM) related to the traditional insulin dependent tissues (liver, muscle, adipose tissue) have been studied extensively. The role of insulin in the regulation of nervous system has been revealed only recently: intranasal administration of insulin was shown to improve cognitive performance of patients with dementia, moreover insulin receptors were demonstrated to be present in the hypothalamus, amygdala, hippocampus and cerebral cortex.
The aim of our proposal is to identify genetic components of the increased risk of depression and lower cognitive performance of T2DM patients compared to age-matched controls. We plan to identify gene variants as risk factors of T2DM and the diabetes-induced brain-aging by applying in silico bioinformatic tools (data-mining with kernel based gene prioritization systems; genetic association analysis with hybrid Bayesian Multilevel Analysis), multiplex genotyping technique (OpenArray platforms with sequence specific probes), whole genome expression analysis of the diabetic brain in animal models, and molecular methods for identification of functional genetic polymorphisms. Our studies contribute to the better understanding of the molecular effects of insulin in the central nervous system, and might accelerate - in a longer run - a better quality of life in diabetic patients.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Bár a humán genom szekvenciája, több, mint egy évtizede ismert, mégis számos gyakori betegség öröklődése nem teljesen tisztázott. Ilyen a 2-es típusú cukorbetegség, melynek hátterében álló kóros anyagcsere folyamatok jól ismertek, egyre több adat bizonyítja azonban, hogy a kórkép a központi idegrendszerre is hatással van. A kutatómunka során olyan genetikai variációkat azonosítottunk, melyek összefüggésbe hozhatók magával a cukorbetegséggel valamint a társuló megváltozott központi idegrendszeri folyamatokkal is. Eredményeink közül kiemelendő a WFS1 gén 3’ UTR szakaszában elhelyezkedő 2 SNP (rs9457 és rs1046322) elemzése. Eset–kontroll asszociáció vizsgálat során szignifikáns összefüggést találtunk a polimorfizmusok eloszlása és a kórkép között, ami felveti annak lehetőségét, hogy a génvariánsok szerepet játszanak a cukorbetegség genetikai hátterének meghatározásában. Megállapítottuk, hogy ugyanezen SNP-k központi idegrendszeri folyamtokkal is összefüggésben állnak. A polimorfizmusokat in vitro sejtes rendszerben is elemeztük, és megfigyeltük, hogy befolyásolják megfelelő miRNS-ek bekötődésének hatékonyságát. Nagy hatékonyságú genotipizáló rendszerek (TaqMan OpenArray, kapilláris gélelektroforézis) és molekuláris biológiai eszközök alkalmazásával további kandidáns gének (pl. SNAP25, kolipáz, lipoprotein lipáz) SNP-it tanulmányoztuk, és vizsgáltuk ezek szerepét, összefüggését a cukorbetegséggel ill. kognitív és egyéb központi idegrendszeri folyamatokkal.
Results in English
Although the sequence of the human genome has been known for more than a decade, inheritance of several frequent illnesses has not yet been discovered. One example is type 2 diabetes mellitus, metabolic changes of the disease are well-known, on the other hand several data prove that the illness influences the central nervous system as well. One of the most significant results of the project was the identification of genetic variations that are associated to both diabetes mellitus and related functional alterations of the central nervous system. Two SNPs (rs1046322 and rs9457) of the WFS1 gene are to be highlighted that are localized in the 3’ UTR of the gene. A case–control study revealed significant association between allele frequency distribution and the disease suggesting that these variants contribute to the genetic background of the disease. It was also shown that the same loci were related to cognitive, neural functions as well. Polymorphisms were analyzed using in vitro cell cultures and it was observed that they influenced the binding site of appropriate miRNAs. High throughput genotyping systems (TaqMan OpenArray, capillary electrophoresis) and molecular biological tools were employed to study the SNPs of further candidate genes (e.g. SNAP-25, colipase, lipoprotein lipase), and their connection with diabetes mellitus and cognitive and other functions of the central nervous system was assessed.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83766
Decision
Yes





 

List of publications

  
Réka Dénes, Dóra Koller, Susanne Prokop, Anikó Somogyi, Elek Zsuzsanna, Mária Sasvári-Székely, Zsolt Rónai: A case-control study of type 2 diabetes mellitus, 40th FEBS Congress The Biochemical Basis of Life, July 4-9. 2015. Berlin, Németország, 2015
Nemeth N, Kerekgyarto M, Sasvari-Szekely M, Ronai Z, Guttman A: Rapid Identification of Human SNAP-25 Transcript Variants BY A MINIATURIZED CAPILLARY ELECTROPHORESIS SYSTEM., Electrophoresis. 2014 Feb;35(2-3):379-84., 2013
Jaczo Z, Pal E, Denes R, Somogyi A, Sasvari-Szekely M, Guttman A, Ronai Z: Rapid Analysis of Colipase Gene Variants by Multicapillary Electrophoresis., ELECTROPHORESIS c: c, 2014
Banlaki Z, Elek Z, Nanasi T, Szekely A, Nemoda Z, Sasvari-Szekely M, Ronai Z: Polymorphism in the Serotonin Receptor 2a (HTR2A) Gene as Possible Predisposal Factor for Aggressive Traits, PLoS One. 2015 Feb 6;10(2):e0117792, 2015
Temesi G, Bolgár B, Arany A, Szalai C, Antal P, Mátyus P: Early repositioning through compound set enrichment analysis: a knowledge-recycling strategy, Future Med Chem. 2014 Apr;6(5):563-75. doi: 10.4155/fmc.14.4., 2014
Rahman OA, Sasvari-Szekely M, Ver A, Rosta K, Szasz KB, Kereszturi E, Keszler G: Altered gene expression profiles in the hippocampus and prefrontal cortex of type 2 diabetic rats, BMC Biology, 2012
Elek Z, Ronai Z, Halmai Z, Szekely A, Sasvari-Szekely M: A WFS1 génvariánsok molekuláris és pszichogenetikai vonatkozásai, Neuropsychopharmacol Hung. 13(Suppl2), 2011
Ronai Z: A cukorbetegség genetikai háttere - oldalanként 3 betűhiba, Élet és Tudomány, 2013
Kerekgyarto M, Nemeth N, Kerekes T, Ronai Z, Guttman A: Ultrafast haplotyping of putative microRNA-binding sites in the WFS1 gene by multiplex polymerase chain reaction and capillary gel electrophoresis, Journal of Chromatography A - accepted for publication, 2013
Elek Z, Nemeth N, Prokop S, Somogyi A, Sasvari-Szekely M, Ronai Z: Polymorphisms in regulatory regions of the WFS1 gene are putative risk factors of diabetes mellitus, The Complex Life of mRNA EMBO|EMBL Symposium, Heidelberg, 2012. október 7–10., 2012
Ronai Z, Elek Z, Somogyi, Sasvári-Székely M: A WFS1 gén polimorfizmusainak szerepe cukorbetegségben, A Magyar Humángenetikai Társaság IX. Kongresszusa, 2012. augusztus 23–25., 2012
Kerekgyarto M, Nemeth N, Kerekes T, Ronai Z, Guttman A: Ultrafast haplotyping of putative microRNA-binding sites in the WFS1 gene by multiplex polymerase chain reaction and capillary gel electrophoresis., J CHROMATOGR A 1286: 229-234, 2013
Nemeth N, Kerekgyarto M, Sasvari-Szekely M, Ronai Z, Guttman A: Rapid Identification of Human SNAP-25 Transcript Variants BY A MINIATURIZED CAPILLARY ELECTROPHORESIS SYSTEM., ELECTROPHORESIS nincs: (nincs) nincs, 2013
Németh N, Kovács-Nagy R, Székely A, Sasvári-Székely M, Rónai Z: Association of impulsivity and polymorphic microRNA-641 target sites in the SNAP-25 gene, PLoS One. 2013 Dec 31;8(12):e84207. doi: 10.1371/journal.pone.0084207. eCollection 2013., 2013
Székely A, Katonai ER, Kótyuk E, Sasvári-Székely M: Új kandidáns gének a kognitív funkciók genetikai hátterének kutatásában, A Magyar Piszhológiai Társaság XXII. Országos Tudományos Nagygyűlés. 2013. június 5–7. Budapest, 2013



Back »