foldamer, peptide, protein-ligand interactions, drug design, NMR
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)
100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel
Chemistry 2
Department or equivalent
Department of Medical Chemistry (University of Szeged)
Participants
Fülöp, Lívia Hegedűs, Zsófia Lukács, Dávid Mándity, István Olajos, Gábor Szolnoki, Éva Wéber, Edit
Starting date
2011-02-01
Closing date
2014-01-31
Funding (in million HUF)
18.000
FTE (full time equivalent)
5.34
state
closed project
Summary in Hungarian
A projektben a foldamer-alapú antitest mimetikumok (FAM) alapelveit és módszertanát kívánjuk megalapozni, amelyek képesek az oldószernek kitett kötőhellyel rendelkező (kismolekulával nem támadható) proteinek felismerésére és gátlására. Az önrendeződő mesterséges oligomerek – foldamerek kémiáját és a fragmens-alapú hatóanyagtervezés módszereit kombináljuk annak érdekében, hogy a monoklonális antitestek molekula-felismerési sajátságait utánozó foldamer konstrukciókat hozzunk létre. A javasolt megközelítés igazolására, FAM-okat tervezünk, szintetizálunk és tesztelünk két kismolekulával nem támadható célmolekulán: a tumordajka galectin-1-en, és az Alzheimer-kórban patológiás β-amiloid aggregátumokon. A várható eredmények alkalmazhatók lesznek egy teljesen új hatóanyag típus létrehozásához, amely egyesíti a kismolekulás és antitest-alapú hatóanyagok több előnyét.
Summary
The goal is to establish the principles and methodology of the foldamer-based antibody mimetics (FAM) for molecular recogninition and inhibition of proteins having solvent exposed binding sites (undruggable). The chemistry of the self-organizing artificial oligomers - foldamers and the principles of the fragment-based drug design will be combined in order to create foldamer scaffolds mimicking the molecular recognition properties of the monoclonal antibodies. As a proof of principle, FAMs will be designed, synthetized and tested on two undruggable targets: the tumor nursing protein galectin-1 and the Alzheimer’s disease-related β-amlyloid aggregates. The expected results can be utilized to create an entirely new class of drug scaffolds unifying many advantageous features of the small molecule and antibody approaches.
Final report
Results in Hungarian
A projekt átfogó célkitűzése volt, hogy az antitestek protein felszín-felismerő tulajdonságát foldamer-alapú molekulákkal utánozzuk. Új, biomimetikus foldamer hélixeket hoztunk létre: αβ-H16/18, ααββ-H9/12/9/10 és β-H18, β-H18/20. Ezzel jelentősen bővítettük azon mesterséges szekvenciák számát, amelyek nagy molekuláris felszínt képesek biztosítani relatíve rövid lánchosszon. Olyan foldamer-dendrimer hélix kötegeket terveztünk és állítottunk elő amelyek nagy affinitással képesek felismerni a neurotoxikus Aβ oligomerek felszínét és azok mérgező hatását ki is védik. Ez a felismerő sajátság szelektív, Aβ fibrillumokat és monomerek esetében nem következik be. A tervezésnél a fragmens megközelítést alkalmaztuk, ami új a foldamer – protein kölcsönhatások optimalizálásánál. Ezek a vegyületek jövőbeni alkalmazása diagnosztikai területen várhatók. Fentről-lefelé történő tervezési megközelítéssel, mesterséges β-redő mimetikumokat állítottunk elő az antiangiogén hatású anginex peptidből kiindulva. Ezek a vegyületek megtartották a hajlamukat a β-redő képzésre, és néhány közülük gátolta a endotél sejtek szaporodását. Az általunk létrehozott modell az első foldamer β-redős rendszer ami bioaktivitást mutat.
Results in English
The overall goal of the project was the functional mimickry of the protein surface recognition properties of the antibodies by using foldamer-based compounds. New biomimetic foldameric helices have been constructed αβ-H16/18, ααββ-H9/12/9/10 és β-H18, β-H18/20, which extended significantly the pool of artificial sequences capable of forming large molecular surface at relatively short chain lengths. Foldamer-dendrimer helix bundles have been synthetized that recognize neurotoxic Aβ oligomers with high affinity and rescue their toxic effects. This recognition property was selective, no high affinity interaction was observed for Aβ fibers and monomers. For the design, a fragmentation approach has been utilized, which is new in the field of foldamer – protein interactions. The future application of these compounds is expected as diagnostic tools. By using a top-down design approach, β-sheet mimetics have been constructed starting from peptide anginex, which have antiangiogenic effect. These sequences retained the tendency to fold into sheets, and some of them inhibited the proliferation of the endothel cells. Our modell is the first foldameric β-sheet system with bioactive properties.
Berlicki Ł, Pilsl L, Wéber E, Mándity I M, Cabrele C, Martinek T A, Fülöp F, Reiser O: Unique α,β- and α,α,β,β-peptide foldamers based on cis-β-aminocyclopentanecarboxylic acid, ANGEW CHEM INT EDIT 51: (9) 2208-2212, 2012
Berlicki, L.; Pilsl, L.; Weber, E.; Mandity, I. M.; Cabrele, C.; Martinek, T. A.; Fulop, F.; Reiser, O.: Unique a,b- and a,a,b,b-Peptide Foldamers Based on cis-b-Aminocyclopentanecarboxylic Acid, Angewandte Chemie-International Edition, 10.1002/anie.201107702, 2012
Szolnoki, E.; Hetenyi, A.; Martinek, T. A.; Szakonyi, Z.; Fulop, F.: Self-association-driven transition of the b-peptidic H12 helix to the H18 helix, Organic & Biomolecular Chemistry 2012, 10, 255-259, 2012
Martinek, T. A.; Fulop, F.: Peptide foldamers: rampig up diversity, Chemical Society Reviews 2012, 41, 687-702., 2012
Szolnoki, E.; Hetényi, A.; Mándity, I.M.; Fülöp, F.; Martinek, T.A.: Foldameric β-H18/20P mixed helix stabilized by head-to-tail contacts: a way to higher-order structures, Eur. J. Org. Chem., közlésre elfogadva, 2013
Fülöp, L.; Mándity, I.M.; Juhász, G.; Szegedi, V.; Hetényi, A.; Wéber, E.; Bozsó, Z.; Simon, D.; Benkő, M.; Király, Z.; Martinek, T.A.: A Foldamer-Dendrimer Conjugate Neutralizes Synaptotoxic β-Amyloid Oligomers, PLOS ONE 7, e39485, 2012, 2012
Szolnoki, E.; Hetényi, A.; Mándity, I.M.; Fülöp, F.; Martinek, T.A.: Foldameric β-H18/20P mixed helix stabilized by head-to-tail contacts: a way to higher-order structures, Eur. J. Org. Chem., 17, 3555-3559, 2013
Hegedus Z, Weber E, Kriston-Pal E, Makra I, Czibula A, Monostori E, Martinek TA: Foldameric alpha/beta-Peptide Analogs of the beta-Sheet-Forming Antiangiogenic Anginex: Structure and Bioactivity., J AM CHEM SOC 135: (44) 16578-16584, 2013
Martinek TA, Fulop F: Peptidic foldamers: ramping up diversity, CHEM SOC REV 41: (2) 687-702, 2012
Events of the project
2020-01-30 11:02:13
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Gyógyszeranalitikai Intézet (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Orvosi Vegytani Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
2017-08-25 13:40:49
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Gyógyszerkémiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Gyógyszeranalitikai Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
